समाचार

ओन्कोलोजी अनुसन्धानमा, प्रगति-मुक्त बाँच्न (PFS) र रोग-मुक्त बाँच्न (DFS) जस्ता यौगिक परिणाम उपायहरूले समग्र बाँच्नको परम्परागत अन्त्य बिन्दुहरू (OS) लाई बढ्दो रूपमा प्रतिस्थापन गर्दैछन् र अमेरिकी खाद्य तथा औषधि प्रशासन (FDA) र युरोपेली औषधि एजेन्सी (EMA) द्वारा औषधि अनुमोदनको लागि एक प्रमुख परीक्षण आधार बनेका छन्। यी उपायहरूले क्लिनिकल परीक्षण दक्षता सुधार गर्छन् र धेरै घटनाहरू (जस्तै, ट्युमर वृद्धि, नयाँ रोग, मृत्यु, आदि) लाई एक समय-देखि-घटना अन्त्य बिन्दुमा संयोजन गरेर लागत घटाउँछन्, तर तिनीहरूले समस्याहरू पनि सिर्जना गर्छन्।

एन्टीट्यूमर क्लिनिकल परीक्षणहरूको अन्त्य बिन्दुहरूमा परिवर्तनहरू

१९७० को दशकमा, FDA ले क्यान्सर औषधिहरू अनुमोदन गर्दा वस्तुनिष्ठ प्रतिक्रिया दर (ORR) प्रयोग गर्‍यो। १९८० को दशकसम्म मात्र ओन्कोलोजी ड्रग्स सल्लाहकार समिति (ODAC) र FDA ले अस्तित्व, जीवनको गुणस्तर, शारीरिक कार्य, र ट्यूमर-सम्बन्धित लक्षणहरूमा सुधार ORR सहसम्बन्धसँग मेल खाँदैन भनेर पहिचान गरे। ओन्कोलोजी क्लिनिकल परीक्षणहरूमा, OS प्रत्यक्ष क्लिनिकल लाभ मापन गर्नको लागि एक राम्रो क्लिनिकल अन्त्यबिन्दु हो। तैपनि, क्यान्सर औषधिहरूको द्रुत स्वीकृतिलाई विचार गर्दा ORR एक सामान्य वैकल्पिक क्लिनिकल अन्त्यबिन्दु रहन्छ। रिफ्र्याक्टरी ट्यूमर भएका बिरामीहरूमा एकल-हात परीक्षणहरूमा, ORR लाई विशेष रूपमा प्राथमिक क्लिनिकल अन्त्यबिन्दुको रूपमा पनि मानिन्छ।

१९९० र १९९९ को बीचमा, FDA-अनुमोदित क्यान्सर औषधि परीक्षणहरूको ३० प्रतिशतले प्राथमिक क्लिनिकल अन्त्य बिन्दुको रूपमा OS प्रयोग गर्थे। लक्षित उपचारहरू विकसित हुँदै जाँदा, क्यान्सर-विरोधी औषधिहरूको मूल्याङ्कन गर्न प्रयोग गरिने प्राथमिक क्लिनिकल अन्त्य बिन्दुहरू पनि परिवर्तन भएका छन्। २००६ र २०११ को बीचमा, त्यो संख्या १४.५ प्रतिशतमा झर्यो। प्राथमिक अन्त्य बिन्दुको रूपमा OS भएको क्लिनिकल परीक्षणहरूको संख्या घट्दै जाँदा, PFS र DFS जस्ता कम्पोजिट अन्त्य बिन्दुहरूको प्रयोग बढ्दै गएको छ। कोष र समयको सीमितताले यो परिवर्तनलाई अगाडि बढाइरहेको छ, किनकि OS लाई PFS र DFS भन्दा लामो परीक्षणहरू र धेरै बिरामीहरू आवश्यक पर्दछ। २०१० र २०२० को बीचमा, ओन्कोलोजीमा ४२% अनियमित नियन्त्रित परीक्षणहरू (RCTS) को प्राथमिक अन्त्य बिन्दुको रूपमा PFS छ। २००८ र २०१२ को बीचमा FDA द्वारा अनुमोदित ६७% एन्टी-ट्युमर औषधिहरू वैकल्पिक अन्त्य बिन्दुहरूमा आधारित थिए, जसमध्ये ३१% PFS वा DFS मा आधारित थिए। FDA ले अब DFS र PFS को क्लिनिकल फाइदाहरूलाई मान्यता दिन्छ र नियामक स्वीकृति खोज्ने परीक्षणहरूमा तिनीहरूलाई प्राथमिक अन्त्य बिन्दुको रूपमा प्रयोग गर्न अनुमति दिन्छ। FDA ले यो पनि घोषणा गर्‍यो कि PFS र अन्य वैकल्पिक अन्त्य बिन्दुहरू गम्भीर वा जीवन-धम्की दिने रोगहरूको लागि औषधिहरूको स्वीकृतिलाई गति दिन प्रयोग गर्न सकिन्छ।

नयाँ उपचारहरू विकास हुँदै जाँदा मात्र नभई इमेजिङ र प्रयोगशाला परीक्षण विधिहरूमा सुधार हुँदै जाँदा पनि अन्त्यबिन्दुहरू विकसित हुनेछन्। यो कुरा विश्व स्वास्थ्य संगठन (WHO) मापदण्डलाई ठोस ट्युमरहरूमा प्रभावकारिताको मूल्याङ्कन (RECIST) को लागि RECIST मापदण्डले प्रतिस्थापन गरेर प्रमाणित हुन्छ। चिकित्सकहरूले ट्युमरहरूको बारेमा थप जान्न थालेपछि, एक पटक स्थिर मानिएका बिरामीहरूमा भविष्यमा माइक्रोमेटास्टेसेसहरू फेला पर्न सक्छन्। भविष्यमा, केही अन्त्यबिन्दुहरू अब लागू नहुन सक्छन्, र औषधि स्वीकृतिलाई सुरक्षित रूपमा गति दिन नयाँ अन्त्यबिन्दुहरू देखा पर्न सक्छन्। उदाहरणका लागि, इम्युनोथेरापीको उदयले irRECIST र iRECIST जस्ता नयाँ मूल्याङ्कन दिशानिर्देशहरूको विकासमा नेतृत्व गरेको छ।

समग्र अन्त्य बिन्दु सिंहावलोकन

कम्पोजिट एन्डपोइन्टहरू क्लिनिकल अध्ययनहरूमा व्यापक रूपमा प्रयोग गरिन्छ, विशेष गरी ओन्कोलोजी र कार्डियोलोजीमा। कम्पोजिट एन्डपोइन्टहरूले घटनाहरूको संख्या बढाएर, आवश्यक नमूना आकार, अनुगमन समय, र कोष घटाएर तथ्याङ्कीय शक्ति सुधार गर्छन्।
कार्डियोलोजीमा सबैभन्दा व्यापक रूपमा प्रयोग हुने कम्पोजिट एन्डपोइन्ट प्रमुख प्रतिकूल हृदय घटनाहरू (MACE) हो। ओन्कोलोजीमा, PFS र DFS प्रायः समग्र बाँच्नको लागि प्रोक्सीको रूपमा प्रयोग गरिन्छ (OS)। PFS लाई अनियमितता देखि रोग प्रगति वा मृत्यु सम्मको समयको रूपमा परिभाषित गरिएको छ। ठोस ट्युमर प्रगति सामान्यतया RECIST 1.1 दिशानिर्देशहरू अनुसार परिभाषित गरिन्छ, जसमा नयाँ घाउहरूको उपस्थिति र लक्षित घाउहरूको विस्तार समावेश छ। घटना-मुक्त बाँच्न (EFS), DFS, र रिलेप्स-मुक्त बाँच्न (RFS) पनि सामान्य कम्पोजिट एन्डपोइन्टहरू हुन्। EFS नियोएडजुभेन्ट थेरापीको परीक्षणहरूमा प्रयोग गरिन्छ, र DFS सहायक थेरापीको क्लिनिकल अध्ययनहरूमा प्रयोग गरिन्छ।

यौगिक अन्त्य बिन्दुहरूमा विभिन्न उपचारहरूमा फरक प्रभावहरू

केवल यौगिक परिणामहरू रिपोर्ट गर्नाले उपचार प्रभाव प्रत्येक घटक घटनामा लागू हुन्छ भन्ने अनुमान गर्न पनि सक्छ, जुन आवश्यक रूपमा सत्य होइन। कम्पोजिट अन्त्यबिन्दुहरूको प्रयोगमा एउटा प्रमुख धारणा यो हो कि उपचारले घटकहरूलाई समान रूपमा परिवर्तन गर्नेछ। यद्यपि, प्राथमिक ट्युमर वृद्धि, मेटास्टेसिस, र मृत्युदर जस्ता चरहरूमा एन्टिट्यूमर थेरापीको प्रभाव कहिलेकाहीं विपरीत दिशामा जान्छ। उदाहरणका लागि, अत्यधिक विषाक्त औषधिले ट्युमर फैलावट घटाउन सक्छ तर मृत्युदर बढाउन सक्छ। रिलेप्स्ड/रिफ्रेक्ट्री मल्टिपल माइलोमा भएका बिरामीहरूको BELLINI परीक्षणमा यो मामला थियो, जहाँ PFS मा सुधार भयो तर उच्च उपचार-सम्बन्धित संक्रमण दरहरूको कारण OS कम थियो।

यसको अतिरिक्त, केमोथेरापी प्रयोग गरेर प्राथमिक ट्युमरलाई संकुचित गर्नाले केही अवस्थामा टाढाको फैलावटलाई तीव्र बनाउँछ भन्ने पूर्व-क्लिनिकल डेटा छ किनभने केमोथेरापीले स्टेम सेलहरू चयन गर्दछ जुन मेटास्टेसिस ट्रिगर गर्ने सम्भावना बढी हुन्छ। कम्पोजिट एन्डपोइन्टमा ठूलो संख्यामा घटनाहरू हुँदा दिशात्मकता परिकल्पना सम्भव हुँदैन, जस्तै PFS, EFS, र DFS को केही परिभाषाहरूको मामलामा। उदाहरणका लागि, एलोजेनिक हेमेटोपोएटिक स्टेम सेल प्रत्यारोपण थेरापी परीक्षणहरूले प्रायः कम्पोजिट एन्डपोइन्ट प्रयोग गर्छन् जसमा मृत्यु, क्यान्सर पुनरावृत्ति, र ग्राफ्ट-बनाम-होस्ट रोग (GVHD) समावेश हुन्छ, जसलाई GVHD फ्री RFS (GRFS) भनिन्छ। GVHD को घटना घटाउने उपचारहरूले क्यान्सर पुनरावृत्तिको दर बढाउन सक्छ, र यसको विपरीत। यस अवस्थामा, उपचारको जोखिम-लाभ अनुपात सही रूपमा मापन गर्न GVHD र पुनरावृत्ति दरहरू छुट्टाछुट्टै विश्लेषण गर्नुपर्छ।

जटिल परिणामहरूको लागि फरक घटना दरहरूको नियमित रिपोर्टिङले प्रत्येक घटकमा उपचारको प्रभाव एउटै दिशामा रहेको सुनिश्चित गर्दछ; कुनै पनि "गुणात्मक विषमता" (अर्थात्, दिशात्मकतामा भिन्नता) ले समग्र अन्त्य बिन्दुहरूको अप्रभावी प्रयोग निम्त्याउँछ।

EMA ले "वर्णनात्मक सारांश तालिकाहरू प्रयोग गरेर व्यक्तिगत घटना प्रकारहरूको व्यक्तिगत विश्लेषण र उपयुक्त भएमा, प्रत्येक घटनामा उपचारको प्रभाव अन्वेषण गर्न प्रतिस्पर्धात्मक जोखिम विश्लेषण" सिफारिस गर्दछ। यद्यपि, धेरै अध्ययनहरूको अपर्याप्त सांख्यिकीय शक्तिको कारणले गर्दा, समग्र परिणामहरूमा घटक घटनाहरूमा महत्त्वपूर्ण भिन्नताहरू पत्ता लगाउन सकिएन।

समग्र अन्त्यबिन्दु घटनाहरू रिपोर्ट गर्ने क्रममा पारदर्शिताको अभाव

कार्डियोलोजी परीक्षणहरूमा, प्रत्येक घटक घटना (जस्तै स्ट्रोक, मायोकार्डियल इन्फेक्शन, अस्पताल भर्ना, र मृत्यु) को घटना MACE कम्पोजिट अन्त्यबिन्दुसँगै प्रदान गर्नु सामान्य अभ्यास हो। यद्यपि, ओन्कोलोजी क्लिनिकल परीक्षणहरूमा PFS र अन्य कम्पोजिट अन्त्यबिन्दुहरूको लागि, यो मापदण्ड लागू हुँदैन। PFS लाई अन्त्यबिन्दुको रूपमा प्रयोग गर्ने पाँच शीर्ष ओन्कोलोजी जर्नलहरूमा प्रकाशित १० हालसालैका अध्ययनहरूको विश्लेषणले पत्ता लगायो कि केवल तीन (६%) ले मृत्यु र रोग प्रगतिको घटनाहरू रिपोर्ट गरे; केवल एउटा अध्ययनले स्थानीय प्रगति र टाढाको मेटास्टेसिस बीच भिन्नता छुट्याएको थियो। थप रूपमा, एउटा अध्ययनले स्थानीय र टाढाको प्रगति बीच भिन्नता छुट्याएको थियो, तर रोग बढ्नु अघि मृत्युको संख्या प्रदान गरेको थिएन।

कार्डियोलोजी र ओन्कोलोजीमा कम्पोजिट एन्डपोइन्टहरूको लागि रिपोर्टिङ मापदण्डहरूमा भिन्नताहरूको कारणहरू स्पष्ट छैनन्। एउटा सम्भावना यो हो कि PFS र DFS जस्ता कम्पोजिट एन्डपोइन्टहरू प्रभावकारिता सूचकहरू हुन्। MACE सुरक्षा परिणामहरूबाट उत्पन्न भएको थियो र पहिलो पटक पर्कुटेनियस कोरोनरी हस्तक्षेपको जटिलताहरूको अध्ययनमा प्रयोग गरिएको थियो। नियामक एजेन्सीहरूसँग सुरक्षा परिणामहरू रिपोर्टिङको लागि उच्च मापदण्डहरू छन्, त्यसैले क्लिनिकल परीक्षणहरूमा प्रतिकूल घटनाहरूको विस्तृत दस्तावेजीकरणको आवश्यकता छ। जब MACE लाई प्रभावकारिताको अन्तिम बिन्दुको रूपमा व्यापक रूपमा प्रयोग गरिएको थियो, प्रत्येक घटनाको मात्रा प्रदान गर्नु सामान्य अभ्यास भएको हुन सक्छ। फरक रिपोर्टिङ मापदण्डहरूको अर्को कारण यो हो कि PFS लाई समान घटनाहरूको संग्रह मानिन्छ, जबकि MACE लाई फरक घटनाहरूको संग्रह मानिन्छ (जस्तै, स्ट्रोक बनाम मायोकार्डियल इन्फेक्शन)। यद्यपि, प्राथमिक ट्युमर वृद्धि र टाढाको मेटास्टेसेसहरू उल्लेखनीय रूपमा फरक छन्, विशेष गरी क्लिनिकल प्रभावको सन्दर्भमा। यी सबै व्याख्याहरू अनुमानात्मक छन्, तर स्पष्ट रूपमा तिनीहरूमध्ये कुनै पनि अपूर्ण रिपोर्टलाई औचित्य दिँदैनन्। कम्पोजिट एन्डपोइन्टहरू प्रयोग गर्ने ओन्कोलोजी परीक्षणहरूको लागि, विशेष गरी जब कम्पोजिट एन्डपोइन्ट प्राथमिक एन्डपोइन्ट हो वा नियामक उद्देश्यका लागि प्रयोग गरिन्छ, र जब कम्पोजिट एन्डपोइन्ट माध्यमिक एन्डपोइन्टको रूपमा उपस्थित हुन्छ, पारदर्शी घटक घटना रिपोर्टिङ मानक बन्नु पर्छ।