समाचार

मिश्रित हाइपरलिपिडेमिया भनेको कम-घनत्व लिपोप्रोटिन (LDL) र ट्राइग्लिसराइड-युक्त लिपोप्रोटिनको उच्च प्लाज्मा स्तर द्वारा विशेषता हो, जसले गर्दा यस बिरामी जनसंख्यामा एथेरोस्क्लेरोटिक हृदय रोगको जोखिम बढ्छ।
ANGPTL3 ले लिपोप्रोटिन लिपेज र एन्डोसेपियाजलाई रोक्छ, साथै ट्राइग्लिसराइड-युक्त लिपोप्रोटिनको कलेजोको अवशोषणलाई पनि रोक्छ। ANGPTL3 निष्क्रिय भेरियन्टका वाहकहरूमा ट्राइग्लिसराइड्स, LDL कोलेस्ट्रोल, उच्च-घनत्व लिपोप्रोटिन (HDL) कोलेस्ट्रोल, र गैर-HDL कोलेस्ट्रोलको स्तर कम थियो, साथै एथेरोस्क्लेरोटिक हृदय रोगको जोखिम कम थियो। zodasiran एउटा सानो हस्तक्षेपकारी RNA (RNAi) औषधि हो जसले कलेजोमा ANGPTL3 अभिव्यक्तिलाई लक्षित गर्दछ।

मिश्रित हाइपरलिपिडेमिया भन्नाले कम घनत्व भएको लिपोप्रोटिन कोलेस्ट्रोल (LDL-C) र ट्राइग्लिसराइडयुक्त लिपोप्रोटिनको उच्च स्तरलाई बुझाउँछ। ट्राइग्लिसराइडयुक्त लिपोप्रोटिन (काइलोमाइक्रोन, धेरै कम घनत्व भएको लिपोप्रोटिन (VLDL), र अवशिष्ट कोलेस्ट्रोल सहित) ले एथेरोस्क्लेरोटिक रोगको विकासमा महत्त्वपूर्ण भूमिका खेल्छ। मिश्रित हाइपरलिपिडेमियाको लागि कुनै प्रभावकारी उपचार छैन।
बेट्सले ट्राइग्लिसराइड (TG) स्तर घटाउन जानिन्छ, तर यो कमी सीमित छ। साथै, बेट्स सहित TG कम गर्ने औषधिहरू (जस्तै इकोसापेन्टाइनोइक एसिटिक एसिड, आदि) ले अवशिष्ट कोलेस्ट्रोलको स्तर बढाउँदा हुने एथेरोस्क्लेरोटिक रोगको जोखिममा कुनै महत्त्वपूर्ण प्रभाव पार्दैन। थप रूपमा, पहिले नै स्टेटिन लिइरहेका बिरामीहरूमा गरिएको अघिल्लो अध्ययनहरूले देखाएको छ कि संयोजन TG-कम गर्ने औषधिहरूले हृदय रोगको जोखिम कम गर्दैनन्। यी कारकहरूले मिश्रित हाइपरलिपिडेमियाको उपचारलाई धेरै गाह्रो बनाउँछन्।
ANGPTL3 (एन्जियोपोएटिन-जस्तो प्रोटिन 3) ले लिपोप्रोटिन लिपेज, एन्डोसेपियाज, र कम-घनत्व लिपोप्रोटिन (LDL) रिसेप्टर-निर्भर हेपाटिक लिपोप्रोटिन अपटेकलाई उल्टो रूपमा रोकेर लिपिड र लिपोप्रोटिन मेटाबोलिज्मलाई नियमन गर्दछ, जसमा TG र गैर-उच्च-घनत्व लिपोप्रोटिन कोलेस्ट्रोल (HDL-C) समावेश छन्। यो पत्ता लागेको छ कि ANGPTL3 निष्क्रियता भेरियन्टले लिपोप्रोटिन लिपेज र एन्डोसेपियाज गतिविधि बढाउँछ, जसले गर्दा धेरैजसो अवस्थामा प्लाज्मा लिपोप्रोटिनको स्तर कम हुन्छ। यसमा ट्राइग्लिसराइड-युक्त लिपोप्रोटिनहरू (अर्थात् Chylomicrons, अवशिष्ट कोलेस्ट्रोल, VLDL, मध्यम घनत्व लिपोप्रोटिन [IDL]), LDL, उच्च-घनत्व लिपोप्रोटिन (HDL), लिपोप्रोटिन (a), र तिनीहरूका कोलेस्ट्रोल घटकहरू समावेश छन्। यो भेरियन्ट बोक्ने हेटेरोजाइगस व्यक्तिहरूमा एथेरोस्क्लेरोटिक रोगको जोखिम लगभग 40% कम हुन्छ, र कुनै प्रतिकूल क्लिनिकल फेनोटाइप फेला परेको छैन। ANGPTL3 कलेजोमा अभिव्यक्त हुन्छ, र यसको mRNA लाई लक्षित गर्ने जीन साइलेन्सिङ थेरापीहरू, जसलाई सानो हस्तक्षेपकारी RNA (siRNA) औषधिहरू भनिन्छ, हाइपरलिपिडेमियाको लागि एक आशाजनक हाइब्रिड उपचार हो।
सेप्टेम्बर १२, २०२४ मा, न्यु इङ्गल्याण्ड जर्नल अफ मेडिसिन (NEJM) ले ARCHES २ अध्ययन प्रकाशित गर्‍यो जसले पुष्टि गर्‍यो कि siRNA औषधि zodasiran ले मिश्रित हाइपरलिपिडेमिया भएका बिरामीहरूमा TG स्तरलाई उल्लेखनीय रूपमा कम गर्‍यो [1]। ARCHES-2 एक डबल-ब्लाइन्ड, प्लेसिबो-नियन्त्रित, खुराक-दायरा अन्वेषण चरण २b परीक्षण हो। मिश्रित हाइपरलिपिडेमिया भएका कुल २०४ बिरामीहरू (उपवास TG स्तर १५०-४९९ mg/dL, LDL-C स्तर ³७० mg/dL वा गैर-HDL-C स्तर ³१०० mg/dL) भर्ना भएका थिए। तिनीहरूलाई zodasiran ५० mg समूह, १०० mg समूह, २०० mg समूह र प्लेसिबो नियन्त्रण समूहमा विभाजित गरिएको थियो। बिरामीहरूलाई हप्ता १ र १२ मा सबकुटेनियस इंजेक्शनहरू दिइयो, र हप्ता ३६ सम्म फलो-प्रोफिलेक्सिस प्राप्त भयो।
प्राथमिक अन्त्यबिन्दु आधारभूतबाट हप्ता २४ सम्म TG मा प्रतिशत परिवर्तन थियो। अध्ययनले पत्ता लगायो कि हप्ता २४ सम्म, zodasiran समूहमा TG स्तरहरू खुराक-निर्भर तरिकाले उल्लेखनीय रूपमा घटेको थियो (प्रत्येक खुराक समूहमा TG स्तरहरू प्लेसिबो समूहमा भएकाहरूको तुलनामा क्रमशः ५१, ५७ र ६३ प्रतिशत अंकले घटाइएको थियो) (सबै तुलनाहरूको लागि P <०.००१)। ANGPTL3 पनि क्रमशः ५४ प्रतिशत अंक, ७० प्रतिशत अंक र ७४ प्रतिशत अंकले घट्यो। गैर-hdl-c स्तरहरू २९ प्रतिशत अंक, २९ प्रतिशत अंक र ३६ प्रतिशत अंकले घट्यो, apolipoprotein B स्तरहरू १९ प्रतिशत अंक, १५ प्रतिशत अंक र २२ प्रतिशत अंकले घट्यो, र LDL-C स्तरहरू क्रमशः १६ प्रतिशत अंक, १४ प्रतिशत अंक र २० प्रतिशत अंकले घट्यो, र यी परिणामहरू ३६ औं हप्तासम्म कायम रहे। हप्ता २४ मा, zodasiran
२०० मिलीग्राम समूहका ८८% बिरामीहरूमा, उपवास TG सामान्य दायरामा झरेको थियो।

दिन १ र १२ मा रातो तीरले जोडासिरन वा प्लेसिबो प्रशासनलाई जनाउँछ।

२४ औं हप्तामा उपवासको TG स्तर सामान्यमा घट्यो (१५०
मिलीग्राम/डेसिलिटर वा कम)
प्रत्येक स्तम्भले एक जना बिरामीलाई प्रतिनिधित्व गर्दछ।

अध्ययनले यो पनि अवलोकन गर्‍यो कि सबै खुराक समूहहरूमा जोटासिरान सुरक्षित थियो, प्रतिकूल घटनाहरूका कारण केवल २ बिरामीहरूले अध्ययन बन्द गरे (प्लेसिबो समूहमा १ र १०० मिलीग्राम जोटासिरान समूहमा १)। जोटासिरान समूहमा सबै गम्भीर प्रतिकूल घटनाहरू अध्ययनको अन्त्यसम्ममा निको भए, र प्लेसिबो समूहमा एक जनाको मृत्यु भयो। चिन्ताको एक मात्र प्रतिकूल घटना प्लेसिबोको तुलनामा २०० मिलीग्राम जोटासिरान समूहमा HBA1c मा वृद्धि थियो (आधारभूतबाट हप्ता २४ मा औसत परिवर्तन [±SD], पहिले नै अवस्थित मधुमेह भएका बिरामीहरूमा -०.०३±०.८८% बनाम)। मधुमेह नभएका बिरामीहरू ०.१२±०.१९% बनाम -०.०३±०.१९% थिए।
विशेष गरी, अध्ययनमा रहेका लगभग सबै बिरामीहरू (९६%) लाई स्टेटिनहरू (जसमध्ये ३७% उच्च-डोज स्टेटिनहरू थिए) द्वारा उपचार गरिएको थियो, १% लाई प्रोप्रोटिन-रूपान्तरण गर्ने इन्जाइम सब्टिलिसिन ९ इनहिबिटर (PCSK9i) द्वारा उपचार गरिएको थियो, र २१% लाई फाइब्रेट्स द्वारा उपचार गरिएको थियो। त्यसकारण, हालको परम्परागत उपचार पद्धतिको आधारमा जोडासिरनको थपले अझै पनि उल्लेखनीय लिपिड-कम गर्ने प्रभावहरू प्राप्त गरेको छ, जसले भविष्यमा मिश्रित हाइपरलिपिडेमियाको उपचारको लागि नयाँ पद्धति प्रदान गर्दछ।
२४ औं हप्तामा, अध्ययनमा २०० मिलीग्राम जोटासिरानको अधिकतम खुराकले प्लेसिबोको तुलनामा अवशिष्ट कोलेस्ट्रोलको स्तर ३४.४ मिलीग्राम/डीएलले घटायो। हालको मोडेलको आधारमा, यो कमीले प्रमुख हृदयघाती प्रतिकूल घटनाहरूलाई २० प्रतिशतले घटाउने अपेक्षा गरिएको छ। बिरामीहरूमा हृदयघाती घटनाहरूको जोखिम कम गर्न सबै लिपोप्रोटिन घटकहरूको लागि मोनोथेरापीको रूपमा जोडासिरन प्रयोग गर्ने क्षमता छ। त्यसैले एथेरोस्क्लेरोटिक रोगको जोखिम कम गर्न यो औषधिको सम्भावना निर्धारण गर्न थप अनुसन्धान आवश्यक छ।
NEJM मा एकैसाथ प्रकाशित चरण 2b, डबल-ब्लाइन्ड, अनियमित, प्लेसबो-नियन्त्रित MUIR अध्ययनले मिश्रित हाइपरलिपिडेमिया [2] को उपचार गर्न अर्को siRNA औषधि, प्लोजासिरान प्रयोग गर्‍यो। प्लोजासिरान कलेजोमा TG मेटाबोलिज्मको नियामक, एपोलिपोप्रोटिन C3 (APOC3) एन्कोड गर्ने जीन APOC3 को अभिव्यक्ति कम गर्न डिजाइन गरिएको हो, जसले गर्दा TG र अवशिष्ट कोलेस्ट्रोलको स्तर घट्छ। अध्ययनमा देखिएका TG र अवशिष्ट कोलेस्ट्रोलको स्तरमा भएको कमी ARCHES-2 अध्ययनमा पाइने जस्तै थियो। त्यसकारण, यो अनुमान गरिएको छ कि मिश्रित हाइपरलिपिडेमिया भएका बिरामीहरूमा, दुई औषधिहरूले ट्राइग्लिसराइड-युक्त लिपोप्रोटिन र अवशिष्ट कोलेस्ट्रोलको स्तर घटाउन समान प्रभाव पार्छन्।
दुई siRNA अध्ययनहरूको नतिजाले देखाउँछ कि यो औषधिको एक धेरै आशाजनक वर्ग हो जसले मिश्रित हाइपरलिपिडेमियाको उपचारको लागि नयाँ विकल्पहरू ल्याउनेछ र बिरामीहरूमा हृदय रोगको परिणाम सुधार गर्नेछ।