समाचार

तुलनात्मक रूपमा दुर्लभ भए पनि, लाइसोसोमल भण्डारणको समग्र घटना प्रत्येक ५,००० जीवित जन्महरूमा लगभग १ हुन्छ। यसको अतिरिक्त, लगभग ७० ज्ञात लाइसोसोमल भण्डारण विकारहरू मध्ये, ७०% ले केन्द्रीय स्नायु प्रणालीलाई असर गर्छ। यी एकल-जीन विकारहरूले लाइसोसोमल डिसफंक्शन निम्त्याउँछन्, जसको परिणामस्वरूप मेटाबोलिक अस्थिरता, रापामाइसिनको स्तनधारी लक्ष्य प्रोटीनको डिसरेगुलेसन (mTOR, जसले सामान्यतया सूजनलाई रोक्छ), बिग्रिएको अटोफेजी, र स्नायु कोशिका मृत्यु हुन्छ। लाइसोसोमल भण्डारण रोगको अन्तर्निहित रोगविज्ञान संयन्त्रहरूलाई लक्षित गर्ने धेरै उपचारहरू अनुमोदित भएका छन् वा विकास अन्तर्गत छन्, जसमा इन्जाइम प्रतिस्थापन थेरापी, सब्सट्रेट रिडक्सन थेरापी, आणविक चेपेरोन थेरापी, जीन थेरापी, जीन सम्पादन, र न्यूरोप्रोटेक्टिभ थेरापी समावेश छन्।

निम्यान-पिक रोग प्रकार C एक लाइसोसोमल भण्डारण सेलुलर कोलेस्ट्रोल यातायात विकार हो जुन NPC1 (95%) वा NPC2 (5%) मा बाईलेलिक उत्परिवर्तनहरूको कारणले हुन्छ। निम्यान-पिक रोगको प्रकार C को लक्षणहरूमा बाल्यावस्थामा द्रुत, घातक न्यूरोलोजिकल गिरावट समावेश छ, जबकि ढिलो किशोर, किशोर, र वयस्क सुरुवात रूपहरूमा स्प्लेनोमेगाली, सुपरान्यूक्लियर गेज पक्षाघात र सेरेबेलर एटेक्सिया, डिस्सार्टिकुलेनिया, र प्रगतिशील डिमेन्सिया समावेश छन्।

जर्नलको यस अंकमा, ब्रेमोभा-एर्टल एट अलले डबल-ब्लाइन्ड, प्लेसबो-नियन्त्रित, क्रसओभर परीक्षणको नतिजा रिपोर्ट गर्छन्। परीक्षणले निम्यान-पिक रोग प्रकार C को उपचार गर्न सम्भावित न्यूरोप्रोटेक्टिभ एजेन्ट, एमिनो एसिड एनालग N-एसिटिल-एल-ल्युसिन (NALL) प्रयोग गर्‍यो। उनीहरूले ६० लक्षण भएका किशोर र वयस्क बिरामीहरूलाई भर्ती गरे र परिणामहरूले एटाक्सिया मूल्याङ्कन र मूल्याङ्कन स्केलको कुल स्कोर (प्राथमिक अन्त्य बिन्दु) मा उल्लेखनीय सुधार देखाए।

NALL र n-acetyl-D-leucine को एक जातीय समूह, N-acetyl-DL-leucine (Tanganil) को क्लिनिकल परीक्षणहरू धेरै हदसम्म अनुभवद्वारा संचालित देखिन्छन्: कार्यको संयन्त्र स्पष्ट रूपमा स्पष्ट गरिएको छैन। N-acetyl-dl-leucine लाई १९५० को दशकदेखि तीव्र चक्करको उपचारको लागि अनुमोदन गरिएको छ; पशु मोडेलहरूले सुझाव दिन्छन् कि औषधिले मध्यवर्ती भेस्टिबुलर न्यूरोन्सको अतिध्रुवीकरण र विध्रुवीकरणलाई पुन: सन्तुलित गरेर काम गर्दछ। त्यसपछि, स्ट्रप एट अलले छोटो अवधिको अध्ययनको नतिजा रिपोर्ट गरे जसमा उनीहरूले विभिन्न एटियोलोजीहरूको डिजेनेरेटिभ सेरेबेलर एटेक्सिया भएका १३ बिरामीहरूमा लक्षणहरूमा सुधार देखे, जसले औषधिलाई फेरि हेर्न रुचि जगायो।

n-acetyl-DL-leucine ले स्नायुको कार्यलाई कसरी सुधार गर्छ भन्ने संयन्त्र अझै स्पष्ट छैन, तर दुई मुसा मोडेलहरूमा भएका निष्कर्षहरू, एउटा Niemann-Pick रोग प्रकार C र अर्को GM2 ganglioside भण्डारण विकार भेरियन्ट O (Sandhoff रोग), अर्को न्यूरोडिजेनेरेटिभ लाइसोसोमल रोग, ले NALL तिर ध्यान केन्द्रित गर्न प्रेरित गरेको छ। विशेष गरी, n-acetyl-DL-leucine वा NALL (L-enantiomers) सँग उपचार गरिएका Npc1-/- मुसाहरूको बाँच्ने क्षमतामा सुधार आएको छ, जबकि n-acetyl-D-leucine (D-enantiomers) सँग उपचार गरिएका मुसाहरूको बाँच्ने क्षमतामा सुधार आएको छैन, जसले NALL औषधिको सक्रिय रूप हो भनेर सुझाव दिन्छ। GM2 ganglioside भण्डारण विकार भेरियन्ट O (Hexb-/-) को समान अध्ययनमा, n-acetyl-DL-leucine ले मुसाहरूमा आयुको सामान्य तर महत्त्वपूर्ण विस्तारको परिणामस्वरूप भयो।

n-acetyl-DL-leucine को कार्य संयन्त्रको अन्वेषण गर्न, अनुसन्धानकर्ताहरूले उत्परिवर्ती जनावरहरूको सेरेबेलर तन्तुहरूमा मेटाबोलाइटहरू मापन गरेर leucine को मेटाबोलिक मार्गको अनुसन्धान गरे। GM2 ganglioside भण्डारण विकारको एक प्रकार O मोडेलमा, n-acetyl-DL-leucine ले ग्लुकोज र ग्लुटामेट मेटाबोलिज्मलाई सामान्य बनाउँछ, अटोफेजी बढाउँछ, र सुपरअक्साइड डिसम्युटेज (एक सक्रिय अक्सिजन स्क्याभर) को स्तर बढाउँछ। Niemann-Pick रोगको C मोडेलमा, ग्लुकोज र एन्टिअक्सिडेन्ट मेटाबोलिज्ममा परिवर्तन र माइटोकोन्ड्रियल ऊर्जा मेटाबोलिज्ममा सुधार अवलोकन गरिएको थियो। यद्यपि L-leucine एक शक्तिशाली mTOR सक्रियकर्ता हो, कुनै पनि माउस मोडेलमा n-acetyl-DL-leucine वा यसको enantiomers सँग उपचार पछि mTOR को स्तर वा फस्फोरिलेसनमा कुनै परिवर्तन भएन।

कोर्टिकल इम्पिन्जमेन्ट प्रेरित मस्तिष्क चोटको मुसा मोडेलमा NALL को न्यूरोप्रोटेक्टिभ प्रभाव अवलोकन गरिएको छ। यी प्रभावहरूमा न्यूरोइन्फ्लेमेटरी मार्करहरू कम गर्ने, कोर्टिकल कोशिका मृत्यु घटाउने, र अटोफेजी फ्लक्स सुधार गर्ने समावेश छ। NALL उपचार पछि, घाइते मुसाहरूको मोटर र संज्ञानात्मक कार्यहरू पुनर्स्थापित गरियो र घाउको आकार घटाइयो।

केन्द्रीय स्नायु प्रणालीको सूजन प्रतिक्रिया धेरैजसो न्यूरोडिजेनेरेटिभ लाइसोसोमल भण्डारण विकारहरूको विशेषता हो। यदि NALL उपचारद्वारा न्यूरोइन्फ्लेमेशन कम गर्न सकिन्छ भने, धेरैको क्लिनिकल लक्षणहरू, यदि सबै होइन भने, न्यूरोडिजेनेरेटिभ लाइसोसोमल भण्डारण विकारहरूमा सुधार हुन सक्छ। यस अध्ययनले देखाएको छ, NALL मा लाइसोसोमल भण्डारण रोगको लागि अन्य उपचारहरूसँग पनि तालमेल हुने अपेक्षा गरिएको छ।

धेरै लाइसोसोमल भण्डारण विकारहरू पनि सेरेबेलर एटेक्सियासँग सम्बन्धित छन्। GM2 ग्यान्ग्लियोसाइड भण्डारण विकारहरू (Tay-Sachs रोग र Sandhoff रोग) भएका बालबालिका र वयस्कहरूलाई समावेश गरिएको एक अन्तर्राष्ट्रिय अध्ययन अनुसार, NALL उपचार पछि एटेक्सिया कम भयो र राम्रो मोटर समन्वयमा सुधार भयो। यद्यपि, एक ठूलो, बहुकेन्द्रीय, डबल-ब्लाइन्ड, अनियमित, प्लेसबो-नियन्त्रित परीक्षणले देखायो कि n-एसिटिल-DL-ल्युसिन मिश्रित (वंशानुगत, गैर-वंशानुगत, र अस्पष्ट) सेरेबेलर एटेक्सिया भएका बिरामीहरूमा क्लिनिकली प्रभावकारी थिएन। यो खोजले सुझाव दिन्छ कि प्रभावकारिता केवल वंशानुगत सेरेबेलर एटेक्सिया भएका बिरामीहरू र विश्लेषण गरिएको कार्यको सम्बन्धित संयन्त्रहरूमा मात्र अवलोकन गर्न सकिन्छ। थप रूपमा, किनभने NALL ले न्यूरोइन्फ्लेमेशन कम गर्छ, जसले दर्दनाक मस्तिष्क चोट निम्त्याउन सक्छ, दर्दनाक मस्तिष्क चोटको उपचारको लागि NALL को परीक्षणहरू विचार गर्न सकिन्छ।