समाचार

यस वर्षको लास्कर बेसिक मेडिकल रिसर्च अवार्ड डेमिस हासाबिस र जोन जम्परलाई अल्फाफोल्ड आर्टिफिसियल इन्टेलिजेन्स प्रणालीको निर्माणमा योगदान पुर्‍याएकोमा प्रदान गरिएको थियो जसले एमिनो एसिडको पहिलो क्रम अनुक्रममा आधारित प्रोटीनको त्रि-आयामिक संरचनाको भविष्यवाणी गर्दछ।

तिनीहरूको नतिजाले वैज्ञानिक समुदायलाई लामो समयदेखि सताएको समस्या समाधान गर्छ र बायोमेडिकल क्षेत्रमा अनुसन्धानलाई तीव्र पार्ने ढोका खोल्छ। रोगको विकासमा प्रोटिनले महत्त्वपूर्ण भूमिका खेल्छ: अल्जाइमर रोगमा, तिनीहरू एकसाथ जोडिन्छन् र जम्मा हुन्छन्; क्यान्सरमा, तिनीहरूको नियामक कार्य हराउँछ; जन्मजात चयापचय विकारहरूमा, तिनीहरू निष्क्रिय हुन्छन्; सिस्टिक फाइब्रोसिसमा, तिनीहरू कोषको गलत ठाउँमा जान्छन्। यी रोग निम्त्याउने धेरै संयन्त्रहरू मध्ये केही मात्र हुन्। विस्तृत प्रोटिन संरचना मोडेलहरूले परमाणु कन्फिगरेसनहरू प्रदान गर्न सक्छन्, उच्च-सम्बन्धित अणुहरूको डिजाइन वा चयनलाई चलाउन सक्छन्, र औषधि खोजलाई गति दिन सक्छन्।

प्रोटिन संरचनाहरू सामान्यतया एक्स-रे क्रिस्टलोग्राफी, आणविक चुम्बकीय अनुनाद र क्रायो-इलेक्ट्रोन माइक्रोस्कोपीद्वारा निर्धारण गरिन्छ। यी विधिहरू महँगो र समय खपत गर्ने हुन्छन्। यसले गर्दा अवस्थित 3D प्रोटिन संरचना डाटाबेसहरूमा लगभग 200,000 संरचनात्मक डेटा मात्र हुन्छ, जबकि DNA अनुक्रमण प्रविधिले 8 मिलियन भन्दा बढी प्रोटिन अनुक्रमहरू उत्पादन गरेको छ। 1960 को दशकमा, Anfinsen et al. ले पत्ता लगाए कि एमिनो एसिडको 1D अनुक्रम सहज र दोहोरिने रूपमा कार्यात्मक त्रि-आयामी रूपान्तरणमा फोल्ड हुन सक्छ (चित्र 1A), र आणविक "chaperones" ले यो प्रक्रियालाई गति दिन र सहज बनाउन सक्छ। यी अवलोकनहरूले आणविक जीवविज्ञानमा 60-वर्षको चुनौती निम्त्याउँछ: एमिनो एसिडको 1D अनुक्रमबाट प्रोटिनको 3D संरचनाको भविष्यवाणी गर्ने। मानव जीनोम परियोजनाको सफलतासँगै, 1D एमिनो एसिड अनुक्रमहरू प्राप्त गर्ने हाम्रो क्षमतामा धेरै सुधार भएको छ, र यो चुनौती अझ जरुरी भएको छ।

प्रोटिन संरचनाहरूको भविष्यवाणी गर्नु धेरै कारणहरूले गर्दा गाह्रो छ। पहिलो, प्रत्येक एमिनो एसिडमा प्रत्येक परमाणुको सबै सम्भावित त्रि-आयामिक स्थितिहरूलाई धेरै अन्वेषण आवश्यक पर्दछ। दोस्रो, प्रोटिनहरूले परमाणुहरूलाई कुशलतापूर्वक कन्फिगर गर्न आफ्नो रासायनिक संरचनामा पूरकताको अधिकतम प्रयोग गर्छन्। प्रोटिनहरूमा सामान्यतया सयौं हाइड्रोजन बन्धन "दाताहरू" (सामान्यतया अक्सिजन) हुन्छन् जुन हाइड्रोजन बन्धन "स्वीकारकर्ता" (सामान्यतया हाइड्रोजनमा बाँधिएको नाइट्रोजन) को नजिक हुनुपर्छ, त्यसैले लगभग प्रत्येक दाता स्वीकारकर्ताको नजिक भएको ठाउँमा कन्फर्मेसनहरू फेला पार्न धेरै गाह्रो हुन सक्छ। तेस्रो, प्रयोगात्मक विधिहरूको प्रशिक्षणको लागि सीमित उदाहरणहरू छन्, त्यसैले सान्दर्भिक प्रोटीनहरूको विकासको जानकारी प्रयोग गरेर 1D अनुक्रमहरूको आधारमा एमिनो एसिडहरू बीचको सम्भावित त्रि-आयामिक अन्तरक्रियाहरू बुझ्न आवश्यक छ।

उत्तम संरचनाको खोजीमा परमाणुहरूको अन्तरक्रियाको मोडेलिङ गर्न भौतिकशास्त्रको प्रयोग पहिलो पटक गरिएको थियो, र प्रोटिनको संरचनाको भविष्यवाणी गर्न एउटा विधि विकास गरिएको थियो। कार्प्लस, लेविट र वार्सेललाई प्रोटिनको कम्प्युटेसनल सिमुलेशनमा गरेको कामको लागि २०१३ को रसायनशास्त्रमा नोबेल पुरस्कार प्रदान गरिएको थियो। यद्यपि, भौतिकशास्त्रमा आधारित विधिहरू कम्प्युटेसनल रूपमा महँगो हुन्छन् र अनुमानित प्रशोधन आवश्यक पर्दछ, त्यसैले सटीक त्रि-आयामिक संरचनाहरूको भविष्यवाणी गर्न सकिँदैन। अर्को "ज्ञान-आधारित" दृष्टिकोण भनेको कृत्रिम बुद्धिमत्ता र मेसिन लर्निङ (AI-ML) मार्फत मोडेलहरूलाई तालिम दिन ज्ञात संरचनाहरू र अनुक्रमहरूको डाटाबेस प्रयोग गर्नु हो। हसाबिस र जम्परले भौतिकशास्त्र र AI-ML दुवैका तत्वहरू लागू गर्छन्, तर दृष्टिकोणको नवीनता र प्रदर्शनमा छलांग मुख्यतया AI-ML बाट उत्पन्न हुन्छ। दुई अनुसन्धानकर्ताहरूले अल्फाफोल्ड सिर्जना गर्न औद्योगिक-ग्रेड कम्प्युटिङ स्रोतहरूसँग ठूला सार्वजनिक डाटाबेसहरूलाई रचनात्मक रूपमा संयोजन गरे।

हामीले कसरी थाहा पाउने कि उनीहरूले संरचनात्मक भविष्यवाणी पजल "समाधान" गरेका छन्? १९९४ मा, संरचना भविष्यवाणीको क्रिटिकल एसेसमेन्ट (CASP) प्रतियोगिता स्थापना गरिएको थियो, जुन संरचनात्मक भविष्यवाणीको प्रगति ट्र्याक गर्न प्रत्येक दुई वर्षमा भेला हुन्छ। अनुसन्धानकर्ताहरूले प्रोटीनको १D अनुक्रम साझा गर्नेछन् जसको संरचना उनीहरूले हालसालै समाधान गरेका छन्, तर जसको नतिजा अझै प्रकाशित भएको छैन। भविष्यवक्ताले यो १D अनुक्रम प्रयोग गरेर त्रि-आयामी संरचनाको भविष्यवाणी गर्दछ, र मूल्याङ्कनकर्ताले प्रयोगात्मक द्वारा प्रदान गरिएको त्रि-आयामी संरचना (मूल्याङ्कनकर्तालाई मात्र प्रदान गरिएको) सँग तुलना गरेर भविष्यवाणी गरिएका परिणामहरूको गुणस्तर स्वतन्त्र रूपमा न्याय गर्दछ। CASP ले साँचो अन्धा समीक्षाहरू सञ्चालन गर्दछ र पद्धतिगत नवप्रवर्तनसँग सम्बन्धित आवधिक प्रदर्शन जम्पहरू रेकर्ड गर्दछ। २०२० मा १४ औं CASP सम्मेलनमा, अल्फाफोल्डको भविष्यवाणी परिणामहरूले प्रदर्शनमा यति ठूलो छलांग देखायो कि आयोजकहरूले घोषणा गरे कि ३D संरचना भविष्यवाणी समस्या समाधान भएको छ: धेरैजसो भविष्यवाणीहरूको शुद्धता प्रयोगात्मक मापनको नजिक थियो।

व्यापक महत्त्व यो हो कि हसबिस र जम्परको कामले AI-ML ले विज्ञानलाई कसरी रूपान्तरण गर्न सक्छ भनेर विश्वस्त रूपमा देखाउँछ। यसको अनुसन्धानले देखाउँछ कि AI-ML ले धेरै डेटा स्रोतहरूबाट जटिल वैज्ञानिक परिकल्पनाहरू निर्माण गर्न सक्छ, ध्यान संयन्त्रहरू (ChatGPT मा जस्तै) ले डेटा स्रोतहरूमा प्रमुख निर्भरताहरू र सहसम्बन्धहरू पत्ता लगाउन सक्छ, र AI-ML ले यसको आउटपुट परिणामहरूको गुणस्तर आत्म-न्याय गर्न सक्छ। AI-ML अनिवार्य रूपमा विज्ञान गरिरहेको छ।