समाचार

क्याचेक्सिया एक प्रणालीगत रोग हो जसमा तौल घट्ने, मांसपेशी र एडिपोज टिस्यु एट्रोफी र प्रणालीगत सूजन हुन्छ। क्यान्सरका बिरामीहरूमा क्याचेक्सिया मृत्युको मुख्य जटिलता र कारणहरू मध्ये एक हो। क्यान्सरका बिरामीहरूमा क्याचेक्सियाको घटना २५% देखि ७०% सम्म पुग्न सक्ने अनुमान गरिएको छ, र विश्वभर प्रत्येक वर्ष लगभग ९० लाख मानिसहरू क्याचेक्सियाबाट पीडित हुन्छन्, जसमध्ये ८०% निदान भएको एक वर्ष भित्र मर्ने अपेक्षा गरिएको छ। थप रूपमा, क्याचेक्सियाले बिरामीको जीवनको गुणस्तर (QOL) लाई उल्लेखनीय रूपमा असर गर्छ र उपचार-सम्बन्धित विषाक्ततालाई बढाउँछ।

क्यान्सर रोगीहरूको जीवनको गुणस्तर र रोगको निदान सुधार गर्न क्याचेक्सियाको प्रभावकारी हस्तक्षेपको ठूलो महत्त्व छ। यद्यपि, क्याचेक्सियाको रोगविज्ञान संयन्त्रको अध्ययनमा केही प्रगति भए पनि, सम्भावित संयन्त्रहरूको आधारमा विकसित धेरै औषधिहरू आंशिक रूपमा प्रभावकारी वा अप्रभावी मात्र छन्। हाल अमेरिकी खाद्य तथा औषधि प्रशासन (FDA) द्वारा अनुमोदित कुनै प्रभावकारी उपचार छैन।

धेरै प्रकारका क्यान्सर भएका बिरामीहरूमा क्याचेक्सिया (खराब हुने सिन्ड्रोम) धेरै सामान्य हुन्छ, जसको परिणामस्वरूप प्रायः तौल घट्ने, मांसपेशी खेर जाने, जीवनको गुणस्तर घट्ने, कार्यमा बाधा पुग्ने र बाँच्ने समय छोटो हुने गर्छ। अन्तर्राष्ट्रिय रूपमा सहमत मापदण्डहरू अनुसार, यो बहु-कारकीय सिन्ड्रोमलाई २० भन्दा कमको बडी मास इन्डेक्स (BMI, तौल [किग्रा] उचाइ [m] वर्गले भाग गर्दा) वा, सार्कोपेनिया भएका बिरामीहरूमा, छ महिनामा ५% भन्दा बढी तौल घट्ने, वा २% भन्दा बढी तौल घट्ने रूपमा परिभाषित गरिएको छ। हाल, संयुक्त राज्य अमेरिका र युरोपमा क्यान्सर क्याचेक्सियाको उपचारको लागि विशेष गरी कुनै पनि औषधि स्वीकृत गरिएको छैन, जसको परिणामस्वरूप उपचार विकल्पहरू सीमित छन्।
उन्नत क्यान्सर भएका बिरामीहरूमा भोक र तौल सुधार गर्न कम-डोज ओलान्जापाइन सिफारिस गर्ने हालैका दिशानिर्देशहरू धेरै हदसम्म एकल-केन्द्र अध्ययनको नतिजामा आधारित छन्। यसका अतिरिक्त, प्रोजेस्टेरोन एनालगहरू वा ग्लुकोकोर्टिकोइड्सको छोटो अवधिको प्रयोगले सीमित फाइदाहरू प्रदान गर्न सक्छ, तर प्रतिकूल साइड इफेक्टहरूको जोखिम हुन्छ (जस्तै थ्रोम्बोइम्बोलिक घटनाहरूसँग सम्बन्धित प्रोजेस्टेरोन प्रयोग)। अन्य औषधिहरूको क्लिनिकल परीक्षणहरूले नियामक स्वीकृति जित्न पर्याप्त प्रभावकारिता देखाउन असफल भएका छन्। यद्यपि एनामोरिन (वृद्धि हार्मोन रिलीज गर्ने पेप्टाइड्सको मौखिक संस्करण) जापानमा क्यान्सर क्याचेक्सियाको उपचारको लागि अनुमोदन गरिएको छ, औषधिले शरीरको संरचनालाई केही हदसम्म मात्र बढायो, पकड बल सुधार गरेन, र अन्ततः अमेरिकी खाद्य तथा औषधि प्रशासन (FDA) द्वारा अनुमोदन गरिएको थिएन। क्यान्सर क्याचेक्सियाको लागि सुरक्षित, प्रभावकारी र लक्षित उपचारको तत्काल आवश्यकता छ।
वृद्धि भिन्नता कारक १५ (GDF-15) एक तनाव-प्रेरित साइटोकाइन हो जुन पछाडिको मस्तिष्कमा ग्लिया-व्युत्पन्न न्यूरोट्रोफिक कारक परिवार रिसेप्टर अल्फा-जस्तै प्रोटीन (GFRAL) मा बाँधिन्छ। GDF-15-GFRAL मार्गलाई एनोरेक्सिया र तौल नियमनको प्रमुख नियामकको रूपमा पहिचान गरिएको छ, र क्याचेक्सियाको रोगजननमा भूमिका खेल्छ। पशु मोडेलहरूमा, GDF-15 ले क्याचेक्सियालाई प्रेरित गर्न सक्छ, र GDF-15 को अवरोधले यो लक्षणलाई कम गर्न सक्छ। थप रूपमा, क्यान्सर बिरामीहरूमा GDF-15 को उच्च स्तर शरीरको तौल र कंकाल मांसपेशी द्रव्यमानमा कमी, शक्तिमा कमी, र छोटो बाँच्ने क्षमतासँग सम्बन्धित छ, जसले सम्भावित चिकित्सीय लक्ष्यको रूपमा GDF-15 को मूल्यलाई रेखांकित गर्दछ।
पोन्सेग्रोम्याब (PF-06946860) एक अत्यधिक चयनात्मक मानवीय मोनोक्लोनल एन्टिबडी हो जुन GDF-15 लाई परिसंचरण गर्न सक्षम छ, जसले गर्दा GFRAL रिसेप्टरसँग यसको अन्तरक्रियालाई रोक्छ। सानो खुला-लेबल चरण 1b परीक्षणमा, क्यान्सर क्याचेक्सिया र बढेको परिसंचरण GDF-15 स्तर भएका १० बिरामीहरूलाई पोन्सेग्रोम्याबले उपचार गरिएको थियो र तौल, भोक र शारीरिक गतिविधिमा सुधार देखाइएको थियो, जबकि सीरम GDF-15 स्तरहरू रोकिएका थिए र प्रतिकूल घटनाहरू कम थिए। यसको आधारमा, हामीले GDF-15 रोगको प्राथमिक रोगजनन हो भन्ने परिकल्पना परीक्षण गर्न प्लेसिबोको तुलनामा बढेको परिसंचरण GDF-15 स्तर भएका क्यान्सर क्याचेक्सिया भएका बिरामीहरूमा पोन्सेग्रोम्याबको सुरक्षा र प्रभावकारिताको मूल्याङ्कन गर्न चरण 2 क्लिनिकल परीक्षण सञ्चालन गर्यौं।
यस अध्ययनमा क्यान्सरसँग सम्बन्धित क्याचेक्सिया (सानो कोशिकाको क्यान्सर, प्यान्क्रियाटिक क्यान्सर, वा कोलोरेक्टल क्यान्सर) भएका वयस्क बिरामीहरूलाई समावेश गरिएको थियो जसको सीरम GDF-15 स्तर कम्तिमा १५०० pg/ml, पूर्वी ट्युमर कन्सोर्टियम (ECOG) को फिटनेस स्थिति स्कोर ≤३ र कम्तिमा ४ महिनाको आयु थियो।
भर्ना गरिएका बिरामीहरूलाई अनियमित रूपमा १:१:१ को अनुपातमा प्रत्येक ४ हप्तामा subcutaneously ponsegromab १०० mg, २०० mg, वा ४०० mg, वा placebo को ३ डोज प्राप्त गर्न तोकिएको थियो। प्राथमिक अन्त्यबिन्दु १२ हप्तामा आधारभूतको सापेक्षमा शरीरको तौलमा परिवर्तन थियो। प्रमुख माध्यमिक अन्त्यबिन्दु एनोरेक्सिया क्याचेक्सिया सब-स्केल (FAACT-ACS) स्कोरमा आधारभूतबाट परिवर्तन थियो, एनोरेक्सिया क्याचेक्सियाको लागि चिकित्सीय कार्यको मूल्याङ्कन। अन्य माध्यमिक अन्त्यबिन्दुहरूमा क्यान्सर-सम्बन्धित क्याचेक्सिया लक्षण डायरी स्कोरहरू, शारीरिक गतिविधिमा आधारभूत परिवर्तनहरू र पहिरन योग्य डिजिटल स्वास्थ्य उपकरणहरू प्रयोग गरेर मापन गरिएको चाल अन्त्यबिन्दुहरू समावेश थिए। न्यूनतम पहिरन समय आवश्यकताहरू पहिले नै निर्दिष्ट गरिएको छ। सुरक्षा मूल्याङ्कनमा उपचारको क्रममा प्रतिकूल घटनाहरूको संख्या, प्रयोगशाला परीक्षण परिणामहरू, महत्त्वपूर्ण संकेतहरू, र इलेक्ट्रोकार्डियोग्रामहरू समावेश थिए। अन्वेषणात्मक अन्त्यबिन्दुहरूमा प्रणालीगत कंकाल मांसपेशीसँग सम्बन्धित काठको कंकाल मांसपेशी सूचकांक (कंकाल मांसपेशी क्षेत्र उचाइ वर्गले विभाजित) मा आधारभूत परिवर्तनहरू समावेश थिए।

कुल १८७ बिरामीहरूलाई अनियमित रूपमा पोन्सेग्रोम्याब १०० मिलीग्राम (४६ बिरामी), २०० मिलीग्राम (४६ बिरामी), ४०० मिलीग्राम (५० बिरामी), वा प्लेसिबो (४५ बिरामी) प्राप्त गर्न तोकिएको थियो। चौहत्तर (४० प्रतिशत) मा गैर-सानो कोशिका फोक्सोको क्यान्सर, ५९ (३२ प्रतिशत) मा प्यान्क्रियाटिक क्यान्सर, र ५४ (२९ प्रतिशत) मा कोलोरेक्टल क्यान्सर थियो।
१०० मिलीग्राम, २०० मिलीग्राम, र ४०० मिलीग्राम समूह र प्लेसिबो बीचको भिन्नता क्रमशः १.२२ किलोग्राम, १.९२ किलोग्राम र २.८१ किलोग्राम थियो।

यो चित्रले पोन्सेग्रोम्याब र प्लेसबो समूहहरूमा क्यान्सर क्याचेक्सिया भएका बिरामीहरूको लागि प्राथमिक अन्त्यबिन्दु (आधारभूतबाट १२ हप्तामा शरीरको तौलमा परिवर्तन) देखाउँछ। मृत्युको प्रतिस्पर्धात्मक जोखिम र उपचार अवरोध जस्ता अन्य समवर्ती घटनाहरूको लागि समायोजन गरेपछि, प्राथमिक अन्त्यबिन्दुलाई बेयसियन संयुक्त अनुदैर्ध्य विश्लेषण (बायाँ) बाट हप्ता १२ को नतिजा प्रयोग गरेर स्तरीकृत Emax मोडेलद्वारा विश्लेषण गरिएको थियो। वास्तविक उपचारको लागि अनुमानित लक्ष्यहरू प्रयोग गरेर प्राथमिक अन्त्यबिन्दुहरू पनि समान तरिकाले विश्लेषण गरिएको थियो, जहाँ सबै समवर्ती घटनाहरू पछि अवलोकनहरू काटिएका थिए (दायाँ चित्र)। विश्वास अन्तरालहरू (लेखमा संकेत गरिएको)

शरीरको तौलमा ४०० मिलीग्राम पोन्सेग्रोम्याबको प्रभाव क्यान्सर प्रकार, सीरम GDF-१५ स्तर क्वार्टाइल, प्लेटिनम-आधारित केमोथेरापी एक्सपोजर, BMI, र आधारभूत प्रणालीगत सूजन सहित प्रमुख पूर्वनिर्धारित उपसमूहहरूमा एकरूप थियो। १२ हप्तामा GDF-१५ निषेधसँग तौल परिवर्तन एकरूप थियो।

प्रमुख उपसमूहहरूको छनोट उपचार रणनीतिको अनुमानित लक्ष्यको आधारमा मृत्युको प्रतिस्पर्धात्मक जोखिमको लागि समायोजन पछि गरिएको पोस्ट-हक बायेसियन संयुक्त अनुदैर्ध्य विश्लेषणमा आधारित थियो। धेरै समायोजन बिना परिकल्पना परीक्षणको विकल्पको रूपमा आत्मविश्वास अन्तरालहरू प्रयोग गर्नु हुँदैन। BMI ले बडी मास इन्डेक्स, CRP ले C-रिएक्टिभ प्रोटीन, र GDF-15 ले वृद्धि भिन्नता कारक 15 लाई प्रतिनिधित्व गर्दछ।
आधारभूत चरणमा, पोन्सेग्रोम्याब २०० मिलीग्राम समूहका बिरामीहरूको उच्च अनुपातले भोकमा कुनै कमी नभएको रिपोर्ट गरे; प्लेसिबोको तुलनामा, पोन्सेग्रोम्याब १०० मिलीग्राम र ४०० मिलीग्राम समूहका बिरामीहरूले १२ हप्तामा आधारभूत चरणबाट भोकमा सुधार भएको रिपोर्ट गरे, जसमा FAACT-ACS स्कोरमा क्रमशः ४.१२ र ४.५०७७ को वृद्धि भयो। २०० मिलीग्राम समूह र प्लेसिबो समूह बीच FAACT-ACS स्कोरमा कुनै महत्त्वपूर्ण भिन्नता थिएन।
पूर्व-निर्दिष्ट पहिरन समय आवश्यकताहरू र उपकरण समस्याहरूको कारण, क्रमशः ५९ र ६८ बिरामीहरूले आधारभूतको सापेक्षमा शारीरिक गतिविधि र चालको अन्त्य बिन्दुहरूमा परिवर्तनहरूको बारेमा डेटा प्रदान गरे। यी बिरामीहरूमध्ये, प्लेसिबो समूहको तुलनामा, ४०० मिलीग्राम समूहका बिरामीहरूको १२ हप्तामा समग्र गतिविधिमा वृद्धि भएको थियो, प्रति दिन ७२ मिनेट गैर-आसीन शारीरिक गतिविधिको वृद्धि भएको थियो। थप रूपमा, ४०० मिलीग्राम समूहको १२ औं हप्तामा काठको कंकाल मांसपेशी सूचकांकमा पनि वृद्धि भएको थियो।
पोन्सेग्रोम्याब समूहमा प्रतिकूल घटनाहरूको घटना ७०% थियो, प्लेसिबो समूहमा ८०% को तुलनामा, र एकैसाथ प्रणालीगत क्यान्सर विरोधी थेरापी प्राप्त गर्ने ९०% बिरामीहरूमा भएको थियो। पोन्सेग्रोम्याब समूहमा वाकवाकी र बान्ताको घटना कम थियो।